Cell Death & Differ：铁死亡调控新轴！哈尔滨工业大学高明辉发现TrxR1稳定KEAP1促NRF2降解，下调GPX4增强癌细胞死亡敏感性

铁死亡是一种受调控的坏死形式，由铁依赖性脂质过氧化物的致死性积累驱动。硒蛋白硫氧还蛋白还原酶（TrxR）在细胞氧化还原稳态中发挥关键作用，但其在铁死亡中的功能尚不明确。

2026年2月26日，哈尔滨工业大学高明辉和威尔康奈尔医学院Zhang Wei共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为Selenoprotein thioredoxin reductase 1 promotes cancer cells ferroptosis by suppressing GPX4 expression的研究论文。

该研究报道了TrxR1对铁死亡的正向调控作用，并证实其硒代半胱氨酸残基是调控铁死亡所必需的。机制上，CRL4ACRBN E3复合物通过泛素化KEAP1的第84位和第312位赖氨酸残基，驱动KEAP1降解。

过表达TrxR1可通过抑制CRL4ACRBN E3复合物介导的KEAP1泛素化与降解，增强KEAP1稳定性，进而促进NRF2与KEAP1的相互作用，加速NRF2的泛素化与降解，最终导致谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达下调，从而增强细胞对铁死亡的敏感性。

此外，高水平的TrxR1在体内可增强癌细胞对铁死亡的敏感性。联合应用CRBN抑制剂沙利度胺与铁死亡诱导剂IKE能显著延缓肿瘤进展。本研究揭示了TrxR1在促进铁死亡中的关键作用，并提示其可作为潜在的生物标志物，用于指导特定癌症中未来铁死亡诱导疗法的应用。

铁死亡是一种具有独特特征的铁依赖性程序性坏死形式。其生化过程主要涉及细胞内谷胱甘肽（GSH）的耗竭以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性的抑制。在铁死亡过程中，过量的脂质过氧化物无法通过GPX4催化的还原反应被清除，从而导致致死性活性氧（ROS）的积累。

铁死亡在人类癌症中起着至关重要的作用。作为一种肿瘤抑制过程，铁死亡功能的丧失可能有利于肿瘤发展。越来越多的证据也表明，携带特定突变并具有细胞代谢可塑性的癌细胞对铁死亡治疗表现出易感性。

细胞的氧化还原控制与稳态对于调节细胞生长、细胞对不同刺激的反应以及细胞死亡至关重要。存在两大主要的抗氧化酶系统：GSH-GPx系统和Trx-TrxR系统。GSH系统由GSH、GPx和NADPH组成。铁死亡由GSH-GPX4系统的失活所诱导。

Trx系统则由硫氧还蛋白（Trx）、硫氧还蛋白还原酶（TrxR）和NADPH组成。尽管Trx-TrxR系统作为主要抗氧化酶系统的功能已得到广泛认可，但其在铁死亡中的作用尚不清楚。此外，在铁死亡过程中，GSH-GPX4系统与Trx-TrxR系统是否以及如何相互作用仍是未知的。

模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation ）

泛素-蛋白酶体系统（UPS）由泛素、泛素化酶和26S蛋白酶体组成，在包括细胞氧化还原稳态和程序性细胞死亡在内的几乎所有细胞生物学方面都发挥着关键作用。

细胞的氧化还原平衡与稳态由Kelch样ECH关联蛋白1（KEAP1）-核因子E2相关因子2（NRF2）-泛素-蛋白酶体系统精密维持，该系统是细胞和机体应对氧化及亲电应激的核心枢纽。KEAP1作为一种富含半胱氨酸的氧化还原敏感传感器发挥作用，而NRF2则作为转录因子，有效调控一系列细胞保护基因。

在正常条件下，NRF2的活性通过蛋白酶体降解途径被CRL3KEAP1所抑制。然而，在氧化应激条件下，例如ROS水平升高时，NRF2从KEAP1介导的抑制中释放出来，并启动一系列抗氧化和解毒酶基因的转录。此外，NRF2已被确定为铁死亡的负向调节因子。

NRF2直接结合多个拮抗铁死亡的基因启动子区域，从而增强其表达。除了CRL3KEAP1介导的NRF2泛素化与降解外，已有数种E3连接酶被证实通过调节铁死亡相关蛋白的稳定性而在铁死亡中扮演关键角色。

本研究阐明了TrxR1在调控铁死亡中的正向调节功能。作者的机制研究表明，过表达TrxR1可抑制CRL4ACRBN E3复合物介导的KEAP1泛素化，增强KEAP1的稳定性以及NRF2与KEAP1之间的相互作用，从而促进NRF2的泛素化及继发降解。这一级联反应导致GPX4表达下调，进而使癌细胞对铁死亡敏感化。

TrxR1中的硒代半胱氨酸残基对其调控铁死亡的功能至关重要。此外，在小鼠异种移植模型中，升高的TrxR1水平使癌细胞对铁死亡更为敏感。沙利度胺与IKE联合治疗可显著延缓肿瘤进展。

作者的研究结果阐明了TrxR1通过调控NRF2介导的GPX4表达来决定铁死亡敏感性的作用，提示TrxR1可能作为一种有价值的生物标志物，用于未来在特定癌症类型中诱导铁死亡的治疗策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01691-z